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Wissenschaftler*innen der Universität zu Köln haben gezeigt, dass eine erhöhte Menge des Proteins Plastin 3 in Zellen dazu führen kann, dass Frauen symptomfrei bleiben, obwohl sie die genetische Veränderung für eine spinale Muskelatrophie, eine Form von Muskelschwund, aufweisen. Die Informationen für Plastin 3 werden im menschlichen Genom auf dem X-Chromosom gespeichert, also dem weiblichen Geschlechtschromosom. Während Männer ein X- und das Y-Chromosom haben, haben Frauen zwei X-Chromosomen. Für die Funktion von Zellen wird jedoch nur ein X-Chromosom benötigt, sodass während der Entwicklung zufällig eines der beiden Chromosomen inaktiviert wird. Jedoch können bis zu 15 % der Gene, die auf dem inaktivierten X-Chromosom liegen, unter natürlichen Umständen der X-chromosomale Inaktivierung entkommen und beide Kopien des Gens können abgelesen werden.
Ein Forschungsteam um Professorin Dr. Brunhilde Wirth am Institut für Humangenetik der Uniklinik Köln und dem Zentrum für Molekulare Medizin Köln (CMMC) hat nun entdeckt, dass auch Plastin 3 der X-chromosomalen Inaktivierung entkommen kann, wenn ein bestimmter DNA-Abschnitt auf dem X-Chromosom (der sogenannte DXZ4 Makrosatellit), mehr als 70 sich wiederholende Einheiten umfasst. Die Folge: Plastin 3 wird von beiden X-Chromosomen abgelesen. Frauen, die gleichzeitig die genetische Voraussetzung für die Entwicklung einer spinalen Muskelatrophie und erhöhte Plastin 3 Mengen produzieren, bleiben symptomfrei. Die Studie „Epigenetic regulation of plastin 3 expression by the macrosatellite DXZ4 and the transcriptional regulator CHD4“ wurde nun in der renommierten Fachzeitschrift American Journal of Human Genetics veröffentlicht.
Das Forschungsteam nutzte das sogenannte „molecular combing“, um DNA aus Blutproben von Patient*innen zu untersuchen. Bei diesem Verfahren vergleichen die Wissenschaftler*innen den DXZ4 DNA-Bereich bei Frauen, die symptomfrei blieben, mit Frauen und Männern mit spinaler Muskelatrophie sowie gesunden Kontrollpersonen. „Weiblichen Personen, die eine erhöhte Menge an Plastin 3 aufwiesen, zeigten auf einem X-Chromosom zwar die bekannte sich wiederholende DNA-Abfolge, jedoch waren es im Schnitt viel mehr Wiederholungen als üblich“, sagt Dr. Eike Strathmann, Erstautor der Studie. Zudem wiesen die Wissenschaftler*innen in weiteren Experimenten nach, dass Motoneuronen von Frauen, die keine Symptome hatten, doppelt so viel Plastin 3 produzierten, als ihre betroffenen männlichen Geschwister. Die besonders häufig sich wiederholende DNA-Abfolge stört zum Teil die Inaktivierung des X-Chromosoms, dadurch entkommt das Plastin 3 Gen der X-chromosomalen Inaktivierung. Dies wiederum schützt die Frauen vor den Symptomen der spinalen Muskelatrophie.
Zusätzlich zu den sich wiederholenden DNA-Einheiten hat Strathmann einen weiteren Proteinkomplex identifiziert, der die Produktion von Plastin 3 sowohl bei Frauen als auch bei Männern reguliert. „Die Regulation von Plastin 3 ist daher so interessant, weil der Überschuss neben der schützenden Wirkung bei spinaler Muskelatrophie auch bei verschiedenen Krebsarten beobachtet wird. In diesen Fällen wird dies allerdings mit einer schlechteren Prognose assoziiert“, sagt Professorin Wirth.
Sie ist zuversichtlich, dass künftig die Länge der DXZ4 DNA-Abfolge, die die X-chromosomale Inaktivierung verändert, mit speziellen Techniken (long-read Sequenzierung) und verbesserten Analyseverfahren gezielt diagnostisch sowie für Vorhersagen eingesetzt werden kann.
Inhaltlicher Kontakt:
Professorin Dr. Brunhilde Wirth
+49 221 478 84 86464
brunhilde.wirth@uk-koeln.de
Presse und Kommunikation:
Dr. Anna Euteneuer
+49 221 470 1700
a.euteneuer@verw.uni-koeln.de
Publikation:
Strathmann EA, Hölker I, Tschernoster N, Hosseinibarkooie S, Come J, Martinat C, Altmüller J, Wirth B. Epigenetic regulation of Plastin 3 expression by the macrosatellite DXZ4 and the transcriptional regulator CHD4. American Journal of Human Genetics
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.02.004
Verantwortlich: Dr. Elisabeth Hoffmann – e.hoffmann@verw.uni-koeln.de
Spinal Muscular Atrophy: Specific DNA Sequence Protects Against Symptoms
Overexpression of the protein Plastin-3 protects against the development of spinal muscular atrophy, but excessive amounts are associated with certain forms of cancer / Publication in the ‘American Journal of Human Genetics’
Scientists at the University of Cologne have shown that increased levels of the protein Plastin 3 in cells can lead to women remaining symptom-free even though they have the genetic mutation for spinal muscular atrophy, a form of muscular atrophy. The information for Plastin 3 is stored in the human genome on the X chromosome, which is the female sex chromosome. While men have one X chromosome and a Y chromosome, women have two X chromosomes. However, only one X chromosome is needed for cell function, so that one of the two chromosomes is inactivated by chance during the development. However, up to 15% of genes located on the inactivated X chromosome can escapeX-chromosomal inactivation under natural circumstances and both copies of the gene can be read.
A research team led by Professor Dr Brunhilde Wirth at the Institute for Human Genetics at the University Hospital Cologne and the Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC) has now discovered that Plastin 3 can also escape X-chromosomal inactivation if a specific DNA segment on the X chromosome (the so-called DXZ4 macrosatellite) comprises more than 70 repeating units. As a result, Plastin 3 is read by both X chromosomes. Women who both have the genetic predisposition for developing spinal muscular atrophy and produce increased Plastin 3 expressions remain symptom-free. The study ‘Epigenetic regulation of plastin 3 expression by the macrosatellite DXZ4 and the transcriptional regulator CHD4’ has been published in the renowned American Journal of Human Genetics.
The research team used the so-called ‘molecular combing’ to examine DNA from blood samples of patients. In this procedure, the scientists compared the DXZ4 DNA segment of women who remained symptom-free with women and men with spinal muscular atrophy and healthy participants. “Females who had an overexpression of Plastin 3 showed on average more repetitions than usual of the DXZ4 macrosatellite,” said Dr Eike Strathmann, first author of the study. In addition, the scientists demonstrated in further experiments that motor neurons from women who had no symptoms produce twice as much Plastin 3 as their affected male siblings. The particularly repetitive DNA sequence partially disrupts the inactivation of the X chromosome, allowing the Plastin 3 gene to escape X inactivation. This in turn protects women from symptoms of spinal muscular atrophy.
In addition to repetitive DXZ4 DNA units, Strathmann has identified another protein complex that regulates the production of Plastin 3 in both women and men. “The regulation of Plastin 3 is so interesting because, in addition to its protective effect in the case of spinal muscular atrophy, the excess is also observed in various types of cancer. In these cases, however, this is associated with a worse prognosis,” said Professor Wirth.
She believes that in the future, the length of the DXZ4 DNA sequence that alters the X inactivation can be used specifically for diagnosis as well as for prediction using special techniques (long-read next generation sequencing) and improved bioinformatic tools.
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Publication:
Strathmann EA, Hölker I, Tschernoster N, Hosseinibarkooie S, Come J, Martinat C, Altmüller J, Wirth B. Epigenetic regulation of Plastin 3 expression by the macrosatellite DXZ4 and the transcriptional regulator CHD4. American Journal of Human Genetics
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.02.004
Verantwortlich: Dr. Elisabeth Hoffmann – e.hoffmann@verw.uni-koeln.de